Thuốc Twynsta 80mg/5mg – Điều trị tăng huyết áp

Thành phần Thuốc Twynsta 80mg/5mg

Một viên chứa:

Hoạt chất: Telmisartan 80mg và amlodipine 5mg dưới dạng besilate.

Tá dược: colloidal silica dạng khan, FD&C blue No 1 aluminium lake (E133), oxít sắt đen (E172), oxít sắt vàng (E172), magnesium stearate, tinh bột ngô, meglumine, microcrystalline cellulose, povidone K25, tinh bột đã hồ hóa sơ bộ (pregelatinized starch), natri hydroxide, sorbitol.

Chỉ định Thuốc Twynsta 80mg/5mg

Điều trị tăng huyết áp vô căn.

Điều trị thay thế:

Bệnh nhân đang dùng telmisartan và amlodipine dạng viên riêng lẻ có thể dùng thay thế bằng TWYNSTA chứa cùng hàm lượng, thành phần các thuốc.

Điều trị bổ sung:

TWYNSTA được chỉ định ở những bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được hoàn toàn bằng telmisartan hoặc amlodipine đơn trị liệu.

Điều trị khởi đầu:

TWYNSTA có thể được sử dụng như điều trị khởi đầu ở những bệnh nhân cần được điều trị với nhiều loại thuốc để đạt được huyết áp mục tiêu.

Việc lựa chọn viên nén TWYNSTA làm điều trị khởi đầu trong bệnh tăng huyết áp dựa vào đánh giá về các nguy cơ và lợi ích tiềm tàng kể cả liệu bệnh nhân có dung nạp được liều khởi đầu của viên nén TWYNSTA.

Cân nhắc huyết áp ban đầu của bệnh nhân, huyết áp mục tiêu, và khả năng đạt được mục tiêu khi dùng dạng kết hợp so với đơn trị liệu khi quyết định liệu có dùng viên nén TWYNSTA làm điều trị khởi đầu hay không. Huyết áp mục tiêu ở mỗi bệnh nhân có thể thay đổi dựa trên nguy cơ của họ.

Cách dùng – Liều dùng Thuốc Twynsta 80mg/5mg

Người lớn:

Nên sử dụng TWYNSTA một lần mỗi ngày.

Điều trị thay thế:

Bệnh nhân đang dùng telmisartan và amlodipine dạng viên riêng lẻ có thể dùng thay thế bằng TWYNSTA chứa kết hợp cùng hàm lượng, thành phần trong một viên một lần mỗi ngày, ví dụ như để gia tăng sự thuận tiện hoặc tuân trị.

Điều trị bổ sung:

TWYNSTA được chỉ định ở những bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được hoàn toàn bằng telmisartan hoặc amlodipine đơn trị liệu.

Bệnh nhân điều trị với amlodipine 10mg gặp phải bất kỳ phản ứng không mong muốn như phù khiến không thể tăng liều hơn nữa, có thể chuyển sang dùng TWYNSTA 40/5mg một lần mỗi ngày, giảm hàm lượng amlodipine nhưng nhìn chung không làm giảm đáp ứng chống tăng huyết áp mong đợi.

Điều trị khởi đầu:

Bệnh nhân có thể điều trị khởi đầu với TWYNSTA nếu khó có thể kiểm soát huyết áp bằng một thuốc. Liều khởi đầu thông thường của TWYNSTA là 40/5mg một lần mỗi ngày. Những bệnh nhân cần hạ huyết áp mạnh hơn có thể khởi đầu với TWYNSTA 80/5mg một lần mỗi ngày.

Có thể tăng tới liều tối đa 80/10mg một lần mỗi ngày nếu cần hạ thêm huyết áp sau tối thiểu 2 tuần điều trị.

Có thể sử dụng TWYNSTA cùng với các thuốc chống tăng huyết áp khác. TWYNSTA có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Suy thận:

Không cần điều chỉnh liều lượng đối với những bệnh nhân suy thận, kể cả bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo. Amlodipine và telmisartan không lọc được bởi màng lọc.

Suy gan:

Nên sử dụng thận trọng TWYNSTA ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Liều lượng của telmisartan không nên vượt quá 40mg một lần mỗi ngày.

Người cao tuổi:

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.

Trẻ em và thanh thiếu niên:

TWYNSTA không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi do còn thiếu các dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

Chống chỉ định

Quá mẫn với các thành phần có hoạt tính, hoặc với bất kỳ thành phần nào trong tá dược.

Quá mẫn với các dẫn xuất dihydropyridine.

Ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ.

Đang cho con bú.

Bệnh lý tắc nghẽn đường mật.

Suy gan nặng.

Sốc (choáng) tim.

Chống chỉ định sử dụng TWYNSTA với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60mL/phút/1.73 m2).

Chống chỉ định sử dụng trong trường hợp bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp mà có thể không tương thích với một thành phần tá dược của thuốc (tham khảo thêm ở mục “Thận trọng đặc biệt và Cảnh báo”).

Lưu ý khi sử dụng

Thai kỳ:

Không nên bắt đầu điều trị với các chất đối kháng thụ thể angiotensin II trong suốt thai kỳ.

Bệnh nhân có dự định mang thai nên chuyển sang các liệu pháp chống tăng huyết áp thay thế mà đã có dữ liệu an toàn được chứng minh sử dụng trong thai kỳ trừ khi việc tiếp tục sử dụng các chất đối kháng thụ thể angiotensin II được cân nhắc là thật cần thiết.

Khi được chẩn đoán là có thai, ngay lập tức dừng điều trị với các chất đối kháng thụ thể angiotensin II, và nếu phù hợp, nên bắt đầu với một liệu pháp thay thế.

Suy gan:

Telmisartan được thải trừ chủ yếu qua mật. Có thể dự kiến độ thanh thải giảm ở những bệnh nhân bị tắc nghẽn đường mật hoặc suy gan. Thêm vào đó, giống như các chất đối kháng calci, thời gian bán thải của amlodipine kéo dài ở những bệnh nhân suy gan và liều khuyến cáo cho đối tượng bệnh nhân này chưa được thiết lập. Do vậy, TWYNSTA nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

Tăng huyết áp do động mạch thận:

Có khả năng làm tăng nguy cơ hạ huyết áp mức độ nặng và suy chức năng thận khi bệnh nhân bị hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận đến thận duy nhất đang còn chức năng được điều trị bằng các thuốc gây ảnh hưởng đến hệ renin – angiotensin – aldosterone.

Suy thận và ghép thận:

Khuyến cáo nên theo dõi định kỳ nồng độ kali và creatinine huyết thanh khi sử dụng TWYNSTA ở những bệnh nhân suy thận. Chưa có kinh nghiệm về việc dùng TWYNSTA ở những bệnh nhân mới ghép thận.

Telmisartan và Amlodipine không lọc được bởi màng lọc.

Giảm thể tích nội mạch:

Huyết áp thấp triệu chứng, đặc biệt sau liều đầu tiên có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị giảm thể tích và/hoặc giảm natri ví dụ do điều trị lợi tiểu quá mạnh, kiêng muối quá nghiêm ngặt, tiêu chảy hoặc nôn mửa. Nên điều trị những tình trạng như vậy trước khi cho dùng TWYNSTA.

Phong bế kép hệ renin – angiotensin – aldosterone:

Đã có báo cáo về việc thay đổi chức năng thận (kể cả suy thận cấp) do việc ức chế hệ renin – angiotensin – aldosterone ở những bệnh nhân mẫn cảm, đặc biệt nếu dùng kết hợp với các thuốc có ảnh hưởng lên hệ này. TWYNSTA có thể dùng cùng với các thuốc chống tăng huyết áp khác, tuy nhiên không khuyến cáo việc phong bế kép hệ renin – angiotensin – aldosterone (ví dụ phối hợp thêm một chất ức chế men chuyển hoặc chất ức chế renin trực tiếp aliskiren với một thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II) và do vậy nên giới hạn cho các trường hợp được xác định cụ thể cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận (xem “Chống chỉ định”).

Những tình trạng khác có sự kích thích hệ renin – angiotensin – aldosterone:

Trên những bệnh nhân có trương lực mạch và chức năng thận phụ thuộc phần lớn vào hoạt động của hệ renin – angiotensin – aldosterone (ví dụ bệnh nhân suy tim sung huyết nặng hoặc đang bị bệnh thận, bao gồm hẹp động mạch thận), thì việc điều trị với các thuốc gây ảnh hưởng tới hệ renin – angiotensin – aldosterone có liên quan đến tụt huyết áp cấp, tăng nitơ huyết, thiểu niệu hoặc hiếm khi gây suy thận cấp.

Tăng aldosterone nguyên phát:

Nhìn chung, bệnh nhân có tăng aldosterone nguyên phát thường không đáp ứng với các thuốc chống tăng huyết áp thông qua tác dụng ức chế hệ renin – angiotensin. Vì thế, không khuyến cáo việc sử dụng telmisartan.

Hẹp van động mạch chủ và van hai lá, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn:

Cũng như đối với các thuốc gây giãn mạch khác, cần lưu ý đặc biệt đến bệnh nhân hẹp van động mạch chủ hoặc van hai lá, hoặc bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.

Đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim cấp:

Chưa có dữ liệu về việc sử dụng TWYNSTA ở những bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định và trong suốt thời gian hoặc trong vòng một tháng bị nhồi máu cơ tim.

Suy tim:

Trong một nghiên cứu dài hạn, có đối chứng với giả dược (PRAISE – 2) của amlodipine trên những bệnh nhân suy tim độ III và IV theo phân loại NYHA mà không có nguyên nhân thiếu máu cục bộ, amlodipine liên quan đến tăng số ca bị phù phổi mặc dù không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ bệnh nhân bị suy tim nặng lên so với giả dược.

Tăng kali máu:

Trong suốt quá trình điều trị với các thuốc có ảnh hưởng đến hệ renin – angiotensin – aldosterone có thể xuất hiện tăng kali máu, đặc biệt khi bệnh nhân bị kèm suy thận và/hoặc suy tim. Việc theo dõi kali huyết thanh được khuyến cáo ở những bệnh nhân có nguy cơ.

Dựa vào kinh nghiệm về việc sử dụng với các thuốc có ảnh hưởng lên hệ renin – angiotensin, việc dùng đồng thời với các thuốc lợi tiểu giữ kali, các nguồn bổ sung kali, thay thế muối chứa kali hoặc các thuốc khác mà có thể gây tăng nồng độ kali (ví dụ heparin) có thể làm tăng kali huyết thanh và do vậy nên thận trọng khi sử dụng cùng với telmisartan.

Sorbitol:

TWYNSTA viên nén chứa 337.28mg sorbitol cho mỗi liều khuyến cáo tối đa hàng ngày. Không nên dùng thuốc này ở những bệnh nhân mắc bệnh lý di truyền hiếm gặp bất dung nạp fructose.

Đái tháo đường:

Ở những bệnh nhân đái tháo đường có thêm một nguy cơ tim mạch, ví dụ bệnh nhân bị đái tháo đường kèm với bệnh động mạch vành (CAD), nguy cơ nhồi máu cơ tim dẫn đến tử vong và tử vong do bệnh tim mạch ngoài dự kiến có thể tăng lên khi điều trị với các thuốc làm giảm huyết áp như nhóm ARB và các thuốc ức chế ACE. Ở những bệnh nhân đái tháo đường, bệnh động mạch vành (CAD) có thể không có biểu hiện và do vậy không được chẩn đoán. Bệnh nhân đái tháo đường nên được đánh giá và chẩn đoán thích hợp, ví dụ nghiệm pháp gắng sức, để phát hiện và điều trị bệnh động mạch vành thích đáng trước khi điều trị với TWYNSTA.

Những thận trọng khác:

TWYNSTA có hiệu quả khi dùng trên những bệnh nhân da đen (thường là nhóm bệnh nhân có hàm lượng renin thấp).

Như các thuốc chống tăng huyết áp khác, giảm huyết áp quá mức ở những bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc bệnh tim mạch do thiếu máu cục bộ có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.

Tác dụng không mong muốn

Phối hợp cố định liều:

Tính an toàn và độ dung nạp của TWYNSTA đã được đánh giá trong năm thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trên hơn 3500 bệnh nhân, trong đó hơn 2500 bệnh nhân dùng telmisartan kết hợp với amlodipine.

Các phản ứng ngoại ý được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với telmisartan và amlodipine được trình bày dưới đây phân loại theo hệ cơ quan.

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng:

Viêm bàng quang.

Rối loạn tâm thần:

Trầm cảm, lo lắng, mất ngủ.

Rối loạn hệ thần kinh:

Ngất, ngủ gà, choáng váng, đau nửa đầu, đau đầu, bệnh thần kinh ngoại biên, dị cảm, giảm xúc giác, loạn vị giác, run.

Rối loạn tai và mê đạo tai:

Chóng mặt.

Rối loạn tim:

Nhịp tim chậm, đánh trống ngực.

Rối loạn mạch:

Huyết áp thấp, tụt huyết áp thế đứng, đỏ bừng mặt.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:

Ho.

Rối loạn dạ dày ruột:

Đau bụng, tiêu chảy, nôn, buồn nôn, phì đại nướu (lợi), khó tiêu, khô miệng.

Rối loạn da và mô dưới da:

Chàm, hồng ban, phát ban, ngứa.

Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết:

Đau khớp, đau lưng, co cơ (vọp bẻ ở chân), đau cơ, đau ở chi (đau chân).

Rối loạn thận và tiết niệu:

Tiểu đêm.

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú:

Rối loạn cương dương.

Rối loạn toàn thân:

Phù ngoại biên, suy nhược (yếu), đau ngực, mệt mỏi, phù, khó chịu.

Xét nghiệm:

Tăng men gan, tăng acid uric máu.

Các thông tin thêm về dạng kết hợp:

Phù ngoại biên, một tác dụng phụ lệ thuộc vào liều được biết do amlodipine, nhìn chung được ghi nhận với tỷ lệ thấp hơn ở những bệnh nhân dùng kết hợp telmisartan/amlodipine so với những bệnh nhân dùng amlodipine đơn trị liệu.

Các thông tin thêm về từng thành phần riêng biệt:

Các tác dụng phụ đã được báo cáo trước đó với từng thành phần riêng biệt (amlodipine hoặc telmisartan) có thể có khả năng cũng là các tác dụng phụ của TWYNSTA, kể cả khi không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong thời gian thuốc lưu hành.

Telmisartan:

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng:

Nhiễm khuẩn huyết trong đó có tử vong, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên.

Rối loạn hệ máu và bạch huyết:

Thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, giảm số lượng tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch:

Phản ứng phản vệ, quá mẫn.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

Tăng kali máu, hạ đường huyết (ở bệnh nhân đái tháo đường).

Rối loạn mắt:

Rối loạn thị giác.

Rối loạn tim:

Nhịp tim nhanh.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:

Khó thở.

Rối loạn dạ dày ruột:

Đầy hơi, khó chịu dạ dày.

Rối loạn gan mật:

Bất thường chức năng gan, rối loạn gan*.

*Hầu hết các trường hợp bất thường chức năng gan/rối loạn chức năng gan ghi nhận trong khi telmisartan được lưu hành xảy ra ở bệnh nhân người Nhật Bản, vốn hay bị các phản ứng bất lợi này.

Rối loạn da và mô dưới da:

Phù mạch (với hậu quả gây tử vong), tăng tiết mồ hôi, mày đay, phát ban da do thuốc, phát ban da nhiễm độc.

Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết:

Đau gân (các triệu chứng giống viêm gân).

Rối loạn thận và tiết niệu:

Suy thận kể cả suy thận cấp (xem “Thận trọng đặc biệt và Cảnh báo”).

Rối loạn toàn thân:

Bệnh giả cúm.

Xét nghiệm:

Giảm hemoglobin, tăng creatinine huyết, tăng creatine phosphokinase (CPK).

Amlodipine:

Rối loạn máu và bạch huyết:

Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch:

Quá mẫn.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:

Tăng đường huyết.

Rối loạn tâm thần:

Thay đổi khí sắc, tình trạng lú lẫn.

Rối loạn hệ thần kinh:

Rối loạn ngoại tháp.

Rối loạn mắt:

Giảm thị lực.

Rối loạn tai và mê đạo tai:

Ù tai.

Rối loạn tim:

Nhồi máu cơ tim, loạn nhịp, nhịp nhanh thất, rung nhĩ.

Rối loạn mạch:

Viêm mạch.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:

Khó thở, viêm mũi.

Rối loạn dạ dày ruột:

Thay đổi thói quen đại tiện, viêm tụy, viêm dạ dày.

Rối loạn gan mật:

Viêm gan, vàng da, tăng men gan (phần lớn phù hợp với hiện tượng ứ mật).

Rối loạn da và mô dưới da:

Rụng tóc, ban xuất huyết, rối loạn màu da, tăng tiết mồ hôi, phù mạch, hồng ban đa dạng, mề đay, viêm da tróc vẩy, hội chứng Stevens – Johnson, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng.

Rối loạn thận và tiết niệu:

Rối loạn tiểu tiện, tiểu nhiều lần.

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú:

Tình trạng to vú ở nam giới.

Rối loạn toàn thân:

Đau, tăng cân, giảm cân.

Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

Quá liều

Triệu chứng:

Không có kinh nghiệm về hiện tượng quá liều của TWYNSTA. Các dấu hiệu và triệu chứng của hiện tượng quá liều có thể liên quan đến các tác dụng dược lý gia tăng.

Biểu hiện đặc trưng nhất của hiện tượng quá liều telmisartan là huyết áp thấp, nhịp tim nhanh, cũng có thể xuất hiện nhịp tim chậm.

Quá liều amlodipine có thể dẫn tới giãn quá mức mạch ngoại vi và có khả năng nhịp tim nhanh phản xạ. Huyết áp thấp toàn thân rõ rệt và có lẽ kéo dài đến mức sốc kèm theo tử vong có thể xảy ra.

Điều trị:

Nên tiến hành điều trị hỗ trợ. Có thể có lợi ích khi sử dụng calci gluconate đường tĩnh mạch để khắc phục ảnh hưởng của chất chẹn kênh calci. Telmisartan và amlodipine không bị loại bỏ bởi màng lọc thận nhân tạo.

Lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của thuốc đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc được thực hiện. Tuy nhiên, khi lái xe hoặc vận hành máy móc nên lưu ý các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra như ngất, ngủ gà, choáng váng, hoặc chóng mặt trong thời gian điều trị. Do vậy, nên khuyến cáo bệnh nhân thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc. Nếu bệnh nhân gặp phải các tác dụng không mong muốn này, họ nên tránh những công việc có khả năng gây rủi ro như lái xe hoặc vận hành máy móc.

Thai kỳ và cho con bú

Chưa biết được ảnh hưởng của TWYNSTA trong giai đoạn thai kỳ và cho con bú. Các ảnh hưởng liên quan đến từng thành phần riêng biệt được miêu tả dưới đây.

Thai kỳ:

Telmisartan:

Không khuyến cáo sử dụng các chất ức chế thụ thể angiotensin II trong suốt ba tháng đầu thai kỳ và không nên khởi đầu điều trị trong giai đoạn thai kỳ. Khi chẩn đoán là mang thai, nên ngừng tức thì việc điều trị với các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, và nếu thích hợp, nên bắt đầu sử dụng trị liệu thay thế.

Chống chỉ định sử dụng các chất ức chế thụ thể angiotensin II trong suốt ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ. Các nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng telmisartan không cho thấy ảnh hưởng gây quái thai, nhưng cho thấy độc tính lên thai.

Việc sử dụng các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ được biết là gây độc cho thai ở người (suy giảm chức năng thận, thiểu ối, chậm cốt hóa hộp sọ) và gây độc cho trẻ sơ sinh (suy thận, huyết áp thấp, tăng kali huyết).

Bệnh nhân có dự định mang thai nên chuyển sang các liệu pháp chống tăng huyết áp thay thế đã có dữ liệu an toàn được xác lập để sử dụng trong thai kỳ trừ khi việc tiếp tục sử dụng các chất đối kháng thụ thể angiotensin II được cân nhắc là thật cần thiết.

Khi được chẩn đoán là có thai, ngay lập tức ngừng điều trị với các chất đối kháng thụ thể angiotensin II và nếu phù hợp, nên bắt đầu với một liệu pháp thay thế.

Nếu có dùng các chất đối kháng thụ thể angiotensin II trong ba tháng giữa thai kỳ, khuyến cáo nên siêu âm kiểm tra chức năng thận và hộp sọ.

Trẻ sơ sinh có mẹ điều trị với các chất đối kháng thụ thể angiotensin II nên được theo dõi chặt chẽ để phát hiện tình trạng huyết áp thấp.

Amlodipine:

Dữ liệu từ một số ít phụ nữ mang thai dùng thuốc không cho thấy amlodipine hoặc các thuốc đối kháng thụ thể calci khác có ảnh hưởng gây hại tới sức khỏe của thai nhi. Tuy nhiên, có thể có nguy cơ chuyển dạ kéo dài.

Cho con bú:

Người ta chưa biết liệu telmisartan và/hoặc amlodipine có được bài tiết vào sữa người hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy telmisartan được bài tiết trong sữa. Do có khả năng xảy ra các tác dụng ngoại ý ở trẻ bú mẹ, nên quyết định liệu nên ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị, tùy theo tầm quan trọng của thuốc này đối với người mẹ.

Khả năng sinh sản:

Không có sẵn dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với dạng thuốc phối hợp cố định liều hoặc với từng thành phần riêng biệt.

Chưa tiến hành các nghiên cứu về độc tính trên khả năng sinh sản với dạng kết hợp telmisartan và amlodipine.

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, không quan sát thấy ảnh hưởng nào của telmisartan trên khả năng sinh sản ở cả giống đực và giống cái.

Tương tự như vậy, không có ảnh hưởng nào trên khả năng sinh sản ở cả hai giống đực và cái được báo cáo với amlodipine.

Bảo quản

Bảo quản nguyên trong bao bì tránh ánh sáng và tránh ẩm.

Không bảo quản quá 30°C.